共价结合 : 共价结合是两种化学物相互结合的化学反应方式之一,在反应中两种化学物各有一原子通过共用电子对形成共价键,其稳定性高。共价结合使参与反应的两种化学物双方的化学性能都有一定程度的改变,只有重新分离开才恢复其原有性能。许多外源化学物如金属、有机化合物或其活性代谢产物具有亲电性,因而很容易与生物大分子所带有的亲核基团(如羰基、巯基磷酸基、咪唑基和嘌呤基等)发生共价结合。但也可能相反地外源化合物为亲核性,而内源大分子是亲电性(如嘧啶),从而发生共价结合。Boyland(1950)首先提出共价结合说从分子水平解释中毒机制,以后Gilletteand Brodie等人于60年代丰富和发展了该理论。生物大分子核酸、蛋白质、酶和脂质都可能与外源化学物或其活性代谢产物发生共价结合。外源化合物与核酸发生反应不限于共价结合,但共价结合的毒理学意义最大。除烷化剂和二亚硫酸钠可直接与核酸进行共价结合以外,大多数需经活化。如果DNA受损部位没有修复,则可能引起突变,并具有致癌致畸或遗传危害的可能性。外源化学物与蛋白质发生共价结合可有多方面的后果:①分子量较小的外源化学物与机体蛋白质共价结合形成的复合体可诱发免疫反应;②发生细胞毒性,引起组织坏死;③细胞毒性也可能引起代偿性增生,因而增加自发或诱发突变的机会,使启动细胞增加和启动细胞克隆扩展从而致癌;④酶也是蛋白质,与外源化合物共价结合可使其活性中心受抑而产生毒性效应;如有机磷对乙酰胆碱酯酶活性的抑制,又如铅和汞等与酶的巯基结合产生酶抑制,更严重的是我国目前已禁用于杀鼠的氟乙酰胺可与乙酰辅酶A竞争结合草酰乙酸,形成抑制乌头酶酶的氟柠檬酸,结果导致三羧循环中断,从而致命。因而氟乙酸与草酰乙酸的共价结合称为致死合成。⑤目前已知一部分肝毒(CCl₄、CBrCl₃、氟烷等)是经生物转化为自由基,然后与细胞膜的脂质共价结合(常称为脂质过氧化),导致肝细胞坏死。